การศึกษาการตรวจสอบความถูกต้องของการกวาดล้างไวรัส: กลยุทธ์ความสอดคล้องสำหรับการประกาศสามฉบับของ NMPA/FDA/EMA

ระบบการกำกับดูแล NMPA

หลังจากพัฒนามานานกว่า 20 ปี ระบบกำกับดูแลความปลอดภัยของไวรัสของ NMPA ได้สร้างกรอบการกำกับดูแลที่ค่อนข้างสมบูรณ์ เอกสารหลักประกอบด้วย: "วิธีการทางเทคนิคและแนวทางการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับการกำจัด/การปิดใช้งานไวรัสจากผลิตภัณฑ์ในเลือด" ปี 2002 (Sinopharm [2002] ไม่ใช่. 160) เป็นเอกสารคำแนะนำพิเศษฉบับแรกสุด; "หลักการทั่วไปสำหรับการทบทวนทางเทคนิคของการประเมินความปลอดภัยของไวรัสของผลิตภัณฑ์สกัดเนื้อเยื่อชีวภาพและผลิตภัณฑ์การแสดงออกของเซลล์ยูคาริโอต" ปี 2005 เป็นกรอบการทำงานพื้นฐานสำหรับการทบทวนทางเทคนิค "แนวทางทางเทคนิคสำหรับการตรวจสอบความถูกต้องของแพลตฟอร์มกระบวนการกวาดล้างไวรัสสำหรับการทดลองทางคลินิกของผลิตภัณฑ์รีคอมบิแนนท์โปรตีนเพื่อการรักษา (การดำเนินการทดลอง)" ประจำปี 2024 เป็นเอกสารนวัตกรรม โดยนำเสนอแนวคิดการตรวจสอบความถูกต้องของแพลตฟอร์มเป็นครั้งแรก และบทบัญญัติทั่วไป 0238 "การควบคุมความปลอดภัยของไวรัสผลิตภัณฑ์ชีวภาพ" ในเภสัชตำรับจีนฉบับปี 2025 เป็นที่น่าสังเกตว่า NMPA ได้ระบุไว้อย่างชัดเจนว่าจะค่อยๆ สอดคล้องกับ ICH Q5A (R2) และแนวทางการตรวจสอบแพลตฟอร์มสำหรับปี 2024 ก็สะท้อนให้เห็นถึงแนวโน้มนี้

ระบบการกำกับดูแลของ FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >ซึ่งให้คำแนะนำทางเทคนิคระดับทั่วไป-เกี่ยวกับการออกแบบ การประเมิน และการกำหนดลักษณะเฉพาะของขั้นตอนการกวาดล้างไวรัส และ Viral Clearance Symposium ที่จัดขึ้นทุกๆ สองปีของ FDA (ล่าสุดในปี 2023) ซึ่งเป็นเวทีสำหรับอุตสาหกรรมในการโต้ตอบ-เพื่อ-เผชิญหน้ากับหน่วยงานกำกับดูแล ลักษณะเด่นของแนวทางของ FDA ในการตรวจสอบความถูกต้องของไวรัสก็คือ เอกสารประกอบที่ต้องพิจารณาและผลลัพธ์ของการประชุมเชิงปฏิบัติการ PDA มีผลกระทบอย่างมากต่อแนวปฏิบัติของอุตสาหกรรม

ระบบการกำกับดูแล EMA

กรอบการกำกับดูแลของ EMA สำหรับความปลอดภัยของไวรัสประกอบด้วย CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996) ซึ่งได้รับการปรับให้สอดคล้องและปรับปรุงด้วย ich Q5A; แนวทาง EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 สำหรับการประเมินความปลอดภัยของไวรัสของยาเทคโนโลยีชีวภาพสำหรับการทดลองทางคลินิก ซึ่งให้ความกระจ่างเกี่ยวกับข้อกำหนดข้อมูลความปลอดภัยของไวรัสสำหรับขั้นตอนการทดลองทางคลินิกที่แตกต่างกัน และเภสัชตำรับของยุโรป (Ph. Eur.) (บทที่ 5.1.7 "ความปลอดภัยของไวรัส") คุณลักษณะเด่นของ EMA คือข้อกำหนดโดยละเอียดสำหรับการรักษาทางสถิติของการศึกษาการตรวจสอบความถูกต้องของไวรัส และการประเมินทางสถิติของไทเทอร์ของไวรัสและการคำนวณปัจจัยการรีดิวซ์ มีการกล่าวถึงโดยเฉพาะในภาคผนวกของ CPMP/BWP/268/95

บ่งชี้ความสอดคล้องของข้อกำหนดในการเลือกไวรัส

ตารางที่ 1 การเปรียบเทียบข้อกำหนดในการคัดเลือกไวรัสที่ระบุโดยสามแห่ง

ดังที่เห็นได้จากตารางที่ 1 ตำแหน่งทั้งสามมีความสอดคล้องกันอย่างมากในหลักการหลักที่บ่งชี้การเลือกไวรัส และทั้งหมดต้องมีการประเมินตามความเสี่ยง-เพื่อครอบคลุมไวรัสที่มีลักษณะทางกายภาพและทางเคมีที่แตกต่างกัน เช่น ไขมัน/ไม่ใช่-เปลือกไขมัน, DNA/RNA และขนาดใหญ่/เล็ก ความสม่ำเสมอในระดับสูงนี้เป็นพื้นฐานที่มั่นคงสำหรับการออกแบบโปรแกรมไวรัสบ่งชี้แบบครบวงจรที่ตรงตามข้อกำหนดของทั้งสามแห่ง

การจำกัดความสอดคล้องของข้อกำหนดในการตรวจสอบแบบจำลองให้แคบลง

ทั้งสามแห่งกำหนดให้แบบจำลองที่ลดลงสามารถแสดงถึงประสิทธิภาพการกำจัดไวรัสของกระบวนการผลิต และมีความสอดคล้องในพารามิเตอร์กระบวนการหลัก มีรายละเอียดอยู่ใน ICH Q5A (R2) ส่วนที่ 6.2.2 มีความแตกต่างเล็กน้อยในข้อกำหนดเฉพาะของหน่วยงานกำกับดูแลทั้งสามแห่ง: FDA และ EMA ให้ความสำคัญกับการสาธิตทางวิทยาศาสตร์ของการขยายแบบเชิงเส้น/ไม่เชิงเส้นของแบบจำลองแบบรีดิวซ์; NMPA นำเสนอข้อกำหนดการประเมินการเป็นตัวแทนผลิตภัณฑ์ที่ชัดเจนยิ่งขึ้นสำหรับการตรวจสอบแบบจำลองที่ลดลงในแนวทางการตรวจสอบแพลตฟอร์ม และ EMA CPMP/BWP/268/95 มีวิธีการประเมินทางสถิติเฉพาะในภาคผนวก

ความสม่ำเสมอของกลไกการปิดใช้งานพร้อมข้อกำหนดด้านสภาพที่แย่ที่สุด

ทั้งสามแห่งกำหนดให้การวิจัยการตรวจสอบการปิดใช้งานควรรวมการวิจัยกลไกการปิดใช้งานด้วย "วิธีการทางเทคนิคและแนวทางการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับการกำจัด/การยับยั้งไวรัสจากผลิตภัณฑ์ในเลือด" ของ NMPA กำหนดไว้อย่างชัดเจนว่า "ควรศึกษาพลวัตของการยับยั้งไวรัส รวมถึงอัตราการยับยั้งไวรัสและเส้นโค้งการยับยั้งไวรัส" FDA ยังเน้นย้ำถึงความสำคัญของกราฟจลนศาสตร์ของการปิดใช้งานในการประเมินประสิทธิผลของกระบวนการปิดใช้งานที่งาน Viral Clearance Symposium ปี 2023 ทั้งสามแห่งจำเป็นต้องมีการยืนยันภายใต้เงื่อนไข-กรณีที่เลวร้ายที่สุด แต่ NMPA แสดงรายการพารามิเตอร์กรณีที่เลวร้ายที่สุด-โดยละเอียดเพิ่มเติมในแนวทางการตรวจสอบแพลตฟอร์ม

ความสม่ำเสมอของวิธีการคำนวณทางสถิติของ LRV

ตารางที่ 2 การเปรียบเทียบวิธีคำนวณทางสถิติของ LRV ในสามแห่ง

ตำแหน่งทั้งสามมีความสอดคล้องกันโดยสิ้นเชิงในวิธีการคำนวณ LRV และทั้งหมดใช้สูตร log10 (N0/N) ข้อแตกต่างที่สำคัญคือ EMA มีข้อกำหนดที่เข้มงวดมากขึ้นสำหรับการประเมินช่วงความเชื่อมั่น (ภาคผนวก I และ II ให้วิธีการทางสถิติโดยละเอียด) ในขณะที่ NMPA แม้จะแนะนำให้ใช้ช่วงความเชื่อมั่น แต่ก็ไม่ได้กำหนดไว้

การออกแบบโซลูชันแบบครบวงจรตาม ICH Q5A (R2)

เนื่องจาก ICH Q5A (R2) ได้รับการรับรองโดยหน่วยงานกำกับดูแลของสถานที่ทั้งสามแห่ง การออกแบบแผนการตรวจสอบแบบรวมศูนย์โดยอิงตามข้อกำหนดหลักของ Q5A (R2) จึงเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการบรรลุความร่วมมือของสถานที่ทั้งสามแห่ง นี่คือข้อเสนอแนะบางส่วน:

ขั้นแรก จะใช้การรวมกันของไวรัสบ่งชี้ที่สม่ำเสมอ ขอแนะนำให้ประกอบด้วยไวรัสต่อไปนี้เป็นอย่างน้อย: MVM หรือ PPV (ไวรัสขนาดเล็กที่ห่อหุ้มด้วยไขมัน), PRV หรือ HSV (ไวรัสขนาดใหญ่ที่ห่อหุ้มด้วยไขมัน), X-MuLV (แบบจำลองไวรัสย้อนยุค), BVDV หรือ VSV (ไวรัสขนาดกลางที่ห่อหุ้มด้วยไขมัน) และ Reo-3 (ไวรัสขนาดกลางที่ห่อหุ้มด้วยไขมัน) การรวมกันนี้สามารถครอบคลุม ICH Q5A (R2) และข้อกำหนดไวรัสคำสั่งของหน่วยงานกำกับดูแลทั้งสามได้อย่างสมบูรณ์

ประการที่สอง ใช้การออกแบบโมเดลย่อส่วนแบบครบวงจร ตรวจสอบให้แน่ใจว่าแบบจำลองที่ลดลงแสดงถึงกระบวนการผลิตเชิงพาณิชย์บนพารามิเตอร์กระบวนการหลัก และได้รับการตรวจสอบความถูกต้องครบถ้วนตามที่กำหนดโดย Q5A (R2) ขอแนะนำให้รวมการเปรียบเทียบคุณลักษณะคุณภาพผลิตภัณฑ์ พารามิเตอร์กระบวนการหลัก และความแปรปรวนของกระบวนการในการตรวจสอบแบบจำลองขนาดย่อส่วน

ประการที่สาม ใช้วิธีการวิเคราะห์ทางสถิติแบบครบวงจร ขอแนะนำให้คำนวณช่วงความเชื่อมั่น 95% สำหรับ LRV ในการศึกษาการตรวจสอบความถูกต้องทั้งหมดเพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดบังคับของ EMA และคำแนะนำของ NMPA/FDA ในเวลาเดียวกัน มีการใช้วิธีการประเมินที่ครอบคลุมในการประเมินประสิทธิผล แทนที่จะอาศัยเกณฑ์เพียงเกณฑ์เดียว

กลยุทธ์การออกแบบเอกสารแบบแยกส่วน

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. โมดูลเสริม EMA - มีเนื้อหาเสริมสำหรับการวิเคราะห์ทางสถิติตามที่กำหนดในภาคผนวก CPMP/BWP/268/95 คำแนะนำสำหรับการประกาศทีละขั้นตอน-โดย-ในระหว่างระยะการทดลองทางคลินิก

ความเหมาะสมของสถานที่ทั้งสามแห่งที่ตรวจสอบโดยแพลตฟอร์ม

"แนวทางสำหรับการตรวจสอบความถูกต้องของแพลตฟอร์มกระบวนการกำจัดไวรัสสำหรับการทดลองทางคลินิกของผลิตภัณฑ์รีคอมบิแนนท์โปรตีนเพื่อการบำบัด (การทดลอง)" ที่ออกโดย NMPA ในปี 2024 ถือเป็นก้าวสำคัญในการประสานงานของสถานที่ทั้งสามแห่ง แนวปฏิบัติระบุไว้อย่างชัดเจนว่าการตรวจสอบความถูกต้องของแพลตฟอร์มสามารถนำไปใช้กับการใช้งานทดลองทางคลินิกสำหรับผลิตภัณฑ์รีคอมบิแนนท์โปรตีนเพื่อการรักษาที่ผลิตโดยใช้เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และขอบเขตของการใช้งานประกอบด้วยสามกระบวนการ: การปิดใช้งาน S/D, การปิดใช้งาน pH ต่ำ และการสกัดกั้นและการกรองไวรัส แม้ว่าในปัจจุบันแนวทางนี้จะนำไปใช้กับเขตอำนาจศาล NMPA เท่านั้น แต่ข้อกำหนดทางเทคนิคของแนวทางนั้นมีความสอดคล้องอย่างมากกับ ICH Q5A (R2) ดังนั้นจึงสามารถพิจารณามาตรฐานทางเทคนิคที่สอดคล้องกลมกลืนได้เมื่อออกแบบแผนการตรวจสอบแพลตฟอร์ม

สำหรับผลิตภัณฑ์ยีนบำบัด แม้ว่าจะยังไม่ได้รวมอยู่ในขอบเขตของการใช้การตรวจสอบแพลตฟอร์ม แต่แนวคิดของการตรวจสอบแพลตฟอร์ม "โดยอิงตามความรู้ภายในที่เพียงพอก่อนหน้านี้ การประเมินประสิทธิภาพการกวาดล้างไวรัสของผลิตภัณฑ์อื่นๆ ที่คล้ายคลึงกัน" ก็มีค่าอ้างอิงเช่นกัน ด้วยการนำ ICH Q5A (R2) มาใช้อย่างเต็มรูปแบบโดย NMPA คาดว่าจะขยายขอบเขตการตรวจสอบแพลตฟอร์มเพิ่มเติม

กลยุทธ์การรับมือที่แตกต่าง

ในขณะที่ดำเนินการตามความสอดคล้อง ข้อกำหนดด้านความแตกต่างต่อไปนี้จำเป็นต้องได้รับการดูแลเป็นพิเศษ:

ข้อกำหนดช่วงความเชื่อมั่น: EMA กำหนดช่วงความเชื่อมั่น 95% สำหรับ LRV ซึ่งแนะนำให้รวมไว้เป็นค่าเริ่มต้นใน Unified Protocol เพื่อหลีกเลี่ยงความจำเป็นในการศึกษาเสริม แม้ว่าเกณฑ์ NMPA ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 4 บันทึกนั้นมีไว้สำหรับผลิตภัณฑ์ในเลือดเป็นหลัก แต่ก็ควรได้รับการออกแบบเพื่อให้แน่ใจว่าผลการกวาดล้างของขั้นตอนกระบวนการสำคัญไม่ต่ำกว่าระดับนี้

การศึกษากลศาสตร์การยับยั้ง: NMPA กำหนดให้มีการศึกษากลไกการยับยั้งไวรัสอย่างชัดเจน รวมถึงอัตราการยับยั้งและกราฟการปิดใช้งาน ขอแนะนำให้รวมการออกแบบการสุ่มตัวอย่างหลายจุดไว้ในการตรวจสอบความถูกต้องของขั้นตอนการปิดใช้งานทั้งหมดเพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดเฉพาะของ NMPA ข้อกำหนด NMPA สำหรับการส่งข้อมูลแบบตาบอดรุ่นที่สามควรได้รับการพิจารณาในโปรโตคอลการทดสอบด้วย

ส่งต่อการสื่อสาร

เมื่อพิจารณาถึงความซับซ้อนของการตรวจสอบการกวาดล้างไวรัสและความแตกต่างเล็กน้อยในกฎระเบียบท้องถิ่นทั้งสาม ขอแนะนำอย่างยิ่งให้สื่อสารอย่างเต็มที่กับหน่วยงานกำกับดูแลต่างๆ ก่อนกำหนดแผนการตรวจสอบ: การสื่อสารกับ NMPA สามารถดำเนินการผ่านการประชุมก่อน- IND หรือช่องทางการปรึกษาทางเทคนิคทั่วไปของ CDE และขอแนะนำอย่างยิ่งให้สื่อสารกับ CDE ก่อนที่จะใช้การตรวจสอบแพลตฟอร์ม การสื่อสารกับ FDA สามารถทำได้ผ่านการประชุมก่อน-IND หรือก่อน-BLA การสื่อสารกับ EMA สามารถทำได้ผ่านขั้นตอนการให้คำแนะนำทางวิทยาศาสตร์ ในการสื่อสาร แนะนำให้มุ่งเน้นไปที่เหตุผลในการบ่งชี้การเลือกไวรัส ความเป็นตัวแทนของการออกแบบแบบจำลองให้แคบลง พื้นฐานสำหรับการกำหนดเงื่อนไขที่เลวร้ายที่สุด และข้อควรพิจารณาพิเศษสำหรับผลิตภัณฑ์เฉพาะ